Скп2

Jun 19, 2023

Биология связи, том 6, Номер статьи: 805 (2023) Цитировать эту статью

Подробности о метриках

Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) является наиболее распространенным типом рака и основной причиной смертности от рака. Химиотерапевтическая резистентность является основным препятствием в лечении пациентов с НМРЛ. Здесь мы обнаружили, что лигаза Е3 Skp2 сверхэкспрессируется, что сопровождается подавлением регулятора MLKL, связанного с некроптозом, в тканях и клеточных линиях НМРЛ человека. Нокдаун Skp2 ингибировал жизнеспособность, независимый от закрепления рост и развитие опухолей in vivo клеток НМРЛ. Мы также обнаружили, что белок Skp2 отрицательно коррелирует с MLKL в тканях НМРЛ. Более того, Skp2 увеличивается и сопровождается усилением убиквитинирования и деградации MLKL в цисплатин-резистентных клетках НМРЛ. Соответственно, ингибирование Skp2 частично восстанавливает MLKL и повышает чувствительность клеток НМРЛ к цисплатину in vitro и in vivo. Механически Skp2 взаимодействует и способствует опосредованной убиквитинированием деградации MLKL в цисплатин-резистентных клетках НМРЛ. Наши результаты свидетельствуют о Skp2-зависимом механизме, регулирующем деградацию MLKL и устойчивость к цисплатину, предполагая, что нацеливание на Skp2-убиквитинированную деградацию MLKL может преодолеть хеморезистентность НМРЛ.

Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), содержащий три основных гистологических подтипа аденокарциномы легких (LUAD), плоскоклеточный рак легких (LUSC) и крупноклеточный рак, составляет около 80–85% случаев рака легких1 и является основной причиной смертность от рака во всем мире2. Несколько действенных генетических изменений, таких как EGFR, ALK, ROS1, KRAS, c-MET, RET, NTRK, BRAF и HER2, были обнаружены у пациентов с НМРЛ и их можно лечить с помощью препаратов таргетной терапии3,4,5. Однако с течением времени неизбежно возникает лекарственная устойчивость к таргетной терапии у этой подгруппы пациентов. После того, как таргетная терапия исчерпана, системная терапия с химиотерапией, такая как химиотерапия на основе платины, с включением или без включения иммунотерапии с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI), таких как лиганд 1 белка запрограммированной гибели клеток (анти-PD-L1), анти-PD-L1, В качестве вариантов лечения обычно предлагаются антитела к белку 1 программируемой клеточной смерти (анти-PD-1), антитела к белку 4, ассоциированному с цитотоксическим Т-лимфоцитом (анти-CTLA-4). Кроме того, у пациентов с НМРЛ часто возникает резистентность к соединениям платины (например, цисплатину и карбоплатину)6. Таким образом, понимание основных механизмов необходимо для преодоления препятствий на пути клинического использования соединений платины и, наконец, для лечения рака.

Лигаза E3, Skp2 (белок 2, ассоциированный с киназой S-фазы), является важнейшим компонентом типа SCF (Skp1-Cullin1-F-box) комплексов убиквитин-лигазы E37. Skp2 функционирует как онкопротеин и оказывает онкогенные функции за счет убиквитинирования его субстратов, таких как p218, p279, p5710, E-cadherin11, FOXO112, Akt13, ING314 и других. Следовательно, Skp2 управляет многими критическими клеточными процессами, включая рост клеток, апоптоз, дифференцировку, развитие клеточного цикла, миграцию, инвазию и метастазирование15. Высокая экспрессия Skp2 была обнаружена при различных видах рака человека15,16, включая НМРЛ17,18, и связана с метастазами в лимфатические узлы, сосудистой инвазией и плохой выживаемостью пациентов. Кроме того, по сообщениям, у Skp2 развилась лекарственная устойчивость при различных видах рака человека19. Было продемонстрировано, что дефектная регуляция Skp2 связана с устойчивостью к рапамицину в различных линиях опухолевых клеток человека20. Skp2 связан с устойчивостью к предоперационной химиотерапии на основе доксорубицина21, паклитаксела19 и гефитиниба22. Высокий уровень Skp2 обеспечивает резистентность к цисплатину в клетках носоглоточной карциномы23 и клетках мантийноклеточной лимфомы24. Сообщается, что активация Skp2 повышает устойчивость к цисплатину в клетках A54925. Однако роль Skp2 в резистентности НМРЛ к цисплатину полностью не выяснена.

Ген MLKL (киназный домен смешанного происхождения) играет решающую роль в выполнении некроптоза26,27,28. Вкратце, RIPK3-опосредованное фосфорилирование MLKL запускает конформационные изменения, которые облегчают транслокацию и, в конечном итоге, необратимое разрушение клеточных мембран, что в конечном итоге приводит к некроптотической гибели клеток29. Низкая экспрессия белка MLKL связана со снижением общей выживаемости (ОВ) у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы30, раком толстой кишки31, раком яичников32 и НМРЛ33, вероятно, из-за недостаточной передачи сигналов некроптоза MLKL, что позволяет предположить, что некроптоз является важным фактором, определяющим гибель раковых клеток и исходы эти пациенты. Однако соответствующие сообщения о взаимосвязи между MLKL и химиорезистентностью неясны.