Обнаружено устройство маскировки рака

Jun 27, 2023

Бен Изар, доктор медицинских наук, доктор философии

Согласно новой работе, проведенной учеными из Комплексного онкологического центра Герберта Ирвинга (HICCC), злокачественная меланома, опасный тип рака кожи, использует элегантный молекулярный механизм, позволяющий уклоняться от естественных иммунных реакций и методов лечения, направленных на их усиление. Результаты, опубликованные в текущем выпуске журнала Cancer Cell, объясняют, как эти опухоли противостоят важному классу методов лечения, и предлагают новые стратегии борьбы с этим и, возможно, другими типами рака.

Обычно иммунная система уничтожает аномальные клетки, но рак может ускользнуть от нее разными способами. В течение последних нескольких лет Бенджамин Изар, доктор медицинских наук, доцент медицины Колледжа врачей и хирургов Вагелоса Колумбийского университета и член HICCC, изучал, как злокачественная меланома, самая смертельная форма рака кожи, скрывается от иммунные клетки. Первоначально команда Изара определила характерные изменения экспрессии генов, связанные с очевидным маскировочным устройством меланомы. «Эта сигнатура состояла из пары сотен генов, поэтому было трудно определить приоритетность того, какой из них может быть основным функциональным драйвером», — говорит Изар.

Более поздние эксперименты выявили белок клеточной поверхности под названием CD58; В лабораторных экспериментах опухолевые клетки, подавлявшие экспрессию CD58, намного лучше избегали иммунного надзора. CD58 стимулирует Т-клетки, лейкоциты, особенно важные для противоопухолевых реакций. «Активность Т-клеток регулируется различными способами, поэтому они уничтожают раковые или инфицированные клетки, но не переусердствуют, нанося вред нормальным тканям», — говорит Изар. Результаты намекнули на то, как меланомы могут скрываться от Т-клеток, но не раскрывают всей картины. «Это послужило основанием для вопроса: «Каковы механизмы, с помощью которых потеря CD58 может способствовать уклонению от иммунного ответа рака?» — говорит Изар, старший автор новой статьи.

Команда Изара, включая сеть сотрудников учреждений в США и Европе, разработала несколько новых методов, чтобы найти ответ. Чтобы подтвердить свои более ранние лабораторные результаты, ученые проанализировали образцы пациентов с меланомой до и во время лечения иммунной терапией, подтвердив, что настоящие опухоли снижают экспрессию CD58, уклоняясь при этом от иммунитета. Тем временем «Патриция Хо, выдающаяся аспирантка в моей лаборатории, провела классный [молекулярный и клеточный] анализ, чтобы беспристрастно идентифицировать ключевой регулятор CD58: [белок] CMTM6», — говорит Изар. Исследователи также разработали специальную модель на мышах, несущую определенные человеческие гены и типы клеток, чтобы точно увидеть, как CD58, CMTM6 и другие белки действуют в опухолях, противостоящих иммунной системе, в режиме реального времени.

Результаты показывают, что CMTM6 действует как стабилизатор, ингибируя деградацию как CD58, который стимулирует активность Т-клеток, так и другого белка клеточной поверхности, называемого PD-L1, который ингибирует ее. Фактически, эти два противоположных сигнальных белка конкурируют друг с другом за CMTM6, поэтому, уменьшая количество про-Т-клеточного CD58, опухолевые клетки высвобождают больше CMTM6 для стабилизации анти-Т-клеточного PD-L1. «Это двойной удар по активности Т-клеток: потеря активации и усиление торможения», — говорит Изар.

Работа помогает объяснить, как злокачественные меланомы легко приобретают устойчивость к терапии, нацеленной на иммунитет, и указывает на то, как разработчики лекарств могут обратить вспять сигнальный паттерн, чтобы восстановить уязвимость опухоли, заменив ее маскировочное устройство на заметный комбинезон.

«Насколько нам известно, мы обнаружили первый пример регуляторного белка… который уравновешивает Инь и Ян иммуностимулирующих и ингибирующих сигналов на раковых клетках», — говорит Изар, добавляя, что «весьма вероятно, что этот механизм важен и в других случаях». раковые заболевания тоже».